Оценка эффективности эзофагопротектора в лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни с экстраэзофагеальной симптоматикой у детей и подростков: результаты открытого наблюдательного многоцентрового исследования

Цель. Изучение влияния эзофагопротектора Альфазокс на экстраэзофагеальные симптомы у детей и подростков с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ).

Пациенты и методы. Проведено проспективное открытое многоцентровое пострегистрационное наблюдательное исследование (педиатрическая часть протокола EXTRASOXX). В исследование были включены пациенты (n = 61) от 6 до 17 лет (средний возраст больных 12,5 ± 3,2 года) с верифицированным диагнозом ГЭРБ, которым лечащим врачом назначен курс лечения эзофагопротектором Альфазокс (комбинация гиалуроновой кислоты, хондроитина сульфата и полоксамера 407) в соответствии с инструкцией по медицинскому применению. Исследование в хронологическом порядке состояло из визита скрининга и двух регистрируемых визитов (период наблюдения в рамках применения эзофагопротектора Альфазокс). Визит скрининга проводился в день обращения пациента. Визит 1 мог быть проведен в тот же день, что и визит скрининга, тогда как визит 2 проводился через 4–5 нед. после визита 1 по окончании курса лечения. Во время каждого визита исследователь заполнял форму карты пациента (опросник RSI, опросник оценки частоты и тяжести пищеводных симптомов, опросник оценки пациентом удовлетворенности лечением по 5-балльной шкале Лайкерта).

Результаты. По завершении исследования у 70,5% (95% ДИ: 57,4–81,5) пациентов отмечалось полное исчезновение экстраэзофагеальных симптомов ГЭРБ (опросник RSI — 0 баллов). При сравнении средних значений суммарного балла RSI до и после лечения также был отмечен статистически значимый регресс: с 13 баллов (95% ДИ: 11,5–14,5) на визите 1 до 0,5 балла (95% ДИ: 0,2–0,7) на визите 2. Таким образом, снижение показателя суммарного балла было значительным и превышало 90% исходного значения. Доля пациентов, принимавших антацид-содержащие препараты, значимо сократилась: с 34,4% (95% ДИ: 21,7–47,2) на визите 1 до 4,9% (95% ДИ: 0,0–11,2) на визите 2. Средний балл удовлетворенностью лечением по шкале Лайкерта составил 4,9 (95% ДИ: 4,9–5,0), удобством применения Альфазокса — 4,9 (95% ДИ: 4,9–5,0).

Ссовременных позиций гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) — это многофакторное заболевание пищевода, обусловленное нарушением моторно-эвакуаторной функции органов гастроэзофагеальной зоны, приводящим к спонтанным и регулярно повторяющимся ретроградным забросам в пищевод желудочного и/или дуоденального содержимого с развитием клинически значимых симптомов и/или повреждения слизистой пищевода [1, 2]. На сегодняшний день ГЭРБ занимает лидирующие позиции в структуре заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта как у взрослых, так и у детей [1, 3]. При этом на эпидемиологическом уровне отмечается рост распространенности данного заболевания в обеих популяциях [4, 5]. Согласно крупнейшему систематическому обзору, обобщившему результаты 25 исследований, медианная распространенность ГЭРБ у детей в крупнейших регионах мира составляет около 8,7–8,9% [5]. Субанализ данной работы показал, что у детей старше 10 лет обобщенная частота ГЭРБ достигает 10,1% (95% ДИ: 5,1–15,1) [5]. У подростков наиболее высокая распространенность ГЭРБ была выявлена в одном из исследований, проведенных в США, где этот показатель составил 18,8% [6]. В России, по некоторым региональным данным, частота ГЭРБ у школьников колеблется от 5,9 до 12,6% [7].

Классическими клиническими проявлениями ГЭРБ у детей и подростков являются изжога, регургитация, отрыжка воздухом, кислым, горьким; одинофагия и дисфагия [2]. Вместе с тем в ряде случаев ГЭРБ представлена атипичными симптомокомплексами, называемых экстраэзофагеальными, в основе которых лежит «высокий», в том числе так называемый ларингофарингеальный рефлюкс (ЛФР) [8–10]. Частота ЛФР в педиатрической популяции, по зарубежным данным, может достигать 10% [9]. Согласно отечественным источникам, до 30% случаев хронической оториноларингологической патологии возникают вследствие ЛФР [11, 12]. При этом нередко у таких пациентов отмечаются такие симптомы, как першение в горле (77%), ощущение кома в горле (70%), одинофагия (31%) на фоне хронического фарингита, сочетающиеся с изжогой (74%) и отрыжкой (65%) [11, 12].

Согласно согласительным клиническим рекомендациям Союза педиатров России и Российского общества детских гастроэнтерологов, гепатологов и нутрициологов, при лечении ГЭРБ у детей применяются следующие группы лекарственных средств: ингибиторы протонной помпы (ИПП); прокинетики и корректоры моторики; антациды [2]. Вместе с тем общепризнанных подходов к коррекции экстраэзофагеальных проявлений и ЛФР у детей не выработано. Во взрослой популяции было продемонстрировано, что у такой категории больных примерно в 50% случаев не наблюдается терапевтического ответа на лечение ИПП в 8—12-недельный период, а у 15% отмечается лишь частичный ответ [13, 14]. Помимо этого, ИПП действуют только на один патофизиологический вектор ЛФР, связанный с продукцией соляной кислоты в желудке, и не способны уменьшать негативное действие других компонентов рефлюктата (включая пепсин и желчь) по отношению к слизистой оболочке пищевода и гортани [15]. В этой связи перспективной представляется оценка эффективности применения в комплексной терапии пациентов с экстраэзофагеальными симптомами ГЭРБ эзофагопротектора Альфазокса, представляющего собой комбинацию гиалуроновой кислоты и хондроитина сульфата — средств, обеспечивающих механическую защиту слизистой оболочки желудка и пищевода. При этом наличие в составе Альфазокса компонента Полоксамер 407 обеспечивает биоадгезию к слизистым комплекса «гиалуроновая кислота — хондроитина сульфат» [16].

В наблюдательном исследовании Chmielecka-Rutkowska J. et al. (2019) была продемонстрирована эффективность Альфазокса в рамках лечения взрослых пациентов (n = 50) с экстраэзофагеальными проявлениями ГЭРБ, обусловленными ЛФР [17]. Все пациенты принимали Альфазокс 4 раза в день в течение 2 нед., при этом 47% из них получали Альфазокс в комбинации с ИПП. Согласно полученным результатам, выраженность симптоматики и ларингоскопических признаков ЛФР, оцениваемых по общепризнанным валидизированным шкалам RSI (табл. 1) и RFS, значительно регрессировала на фоне терапии Альфазоксом, при этом более выраженная динамика купирования была отмечена у пациентов, получавших комбинацию ИПП и Альфазокса [17]. В педиатрической практике аналогичных работ не проводилось, несмотря на то, что Альфазокс разрешен для применения у детей.

Целью настоящего исследования явилось изучение влияния эзофагопротектора Альфазокс на экстраэзофагеальные симптомы у детей и подростков с ГЭРБ.

Дизайн исследования

Проведено проспективное открытое многоцентровое пострегистрационное наблюдательное исследование по оценке влияния применения медицинского изделия Альфазокс на экстраэзофагеальные симптомы у детей и подростков с ГЭРБ. Данная работа является педиатрической частью крупного исследования EXTRASOXX. В исследование включались пациенты с верифицированным диагнозом ГЭРБ (эндоскопически и/или рН-метрически), наличием у них экстраэзофагеальных симптомов болезни (согласно результатам объективного обследования и консультаций специалистов), которым лечащим врачом назначен курс лечения медицинским изделием Альфазокс (комбинация гиалуроновой кислоты, хондроитина сульфата и полоксамера 407) в соответствии с инструкцией по медицинскому применению. В наборе пациентов младше 18 лет участвовали 10 исследователей из 8 городов России.

Наблюдение за пациентом в рамках данного исследования проводилось исключительно в период применения эзофагопротектора Альфазокс. После прекращения периода пациент завершал свое участие в исследовании. Исследование в хронологическом порядке состояло из визита скрининга и двух регистрируемых визитов (период наблюдения в рамках применения эзофагопротектора Альфазокс). Визит скрининга проводился в день поступления пациента. Визит 1 мог быть проведен в тот же день, что и визит скрининга, тогда как визит 2 проводился через 4–5 нед. после визита 1 по окончании курса лечения (рис. 1). Во время каждого визита исследователь заполнял форму карты пациента.

Рис. 1. Дизайн исследования.

Критерии включения и невключения в исследование

Пациентов включали в исследование при соответствии всем критериям включения:

• возраст от 6 лет до 18 лет;
• установленный диагноз ГЭРБ;
• наличие экстраэзофагеальных симптомов ГЭРБ (при исключении других причин, которые могут быть связаны с коморбидной патологией);
• назначение лечащим врачом курса лечения медицинским изделием Альфазокс по показаниям к применению;
• наличие подписанного пациентом информированного согласия на включение в исследование и обработку персональных данных.

Пациент не мог быть включен в исследование или должен был быть исключен из исследования при соответствии хотя бы одному из критериев невключения/исключения:

• пищевод Барретта;
• злокачественные новообразования;
• язва желудка или двенадцатиперстной кишки в настоящее время или в прошлом году;
• гиперчувствительность или непереносимость гиалуроновой кислоты, хондроитина сульфата или Полоксамера 407, указанная в истории болезни;
• беременность, кормление грудью;
• участие в другом клиническом исследовании в настоящее время или в последние 30 дней;
• любые другие причины медицинского и немедицинского характера, которые, по мнению врача, могут препятствовать участию пациента в исследовании.

Конечные точки исследования

Первичные:

• доля (%) пациентов с полным исчезновением экстраэзофагеальных симптомов после лечения изделием Альфазокс (RSI = 0 баллов).

Вторичные:

• средняя разница в баллах по опроснику RSI (табл. 1) для оценки частоты и тяжести экстраэзофагеальных симптомов ГЭРБ до и после лечения;
• средняя разница в сумме баллов по опроснику оценки частоты и тяжести пищеводных симптомов ГЭРБ до и после лечения;
• оценка частоты приема антацидсодержащих препаратов по требованию в период наблюдения;
• оценка пациентом удовлетворенности лечением, удобства приема, вкуса и консистенции по 5-балльной шкале Лайкерта.

Соответствие этическим нормам

Исследование было подготовлено и проведено в соответ-ствии с законодательными, нормативными, отраслевыми стандартами и применимыми этическими требованиями. Протокол исследования (версия 1.4) был одобрен решением Независимого междисциплинарного комитета по этической экспертизе клинических исследований (выписка из протоко-ла № 10 заседания от 11.06.2021).

Статистическая обработка данных

Статистическая обработка данных осуществлялась с помощью специального программного обеспечения Statistica 10.0. Первичный и вторичный анализ представлены описательной статистикой. Для описания непрерывных переменных использованы среднее арифметическое значение, стандартное отклонение, 95%-е доверительные интервалы. Категориальные переменные представлены в виде частотных процентов. Для тестирования значимости различий, нормально распределенных данных использованы соответствующие разновидности дисперсионного анализа с повторными измерениями (ANOVA repeated measures). В случае иных распределений использован тест Вилкоксона. Для тестирования значимости различий категориальных данных использованы тест χ2 или точный тест Фишера. Анализ первичных и вторичных конечных точек проведен для полного набора данных (ITT, intention-to-treat — по намерению лечить). Различия между группами считались достоверными при р < 0,05.

Популяция пациентов

Данная работа является педиатрической частью крупного исследования EXTRASOXX: анализу подлежали только случаи ГЭРБ с экстраэзофагеальными симптомами у детей и подростков. Итоговую выборку составил 61 пациент от 6 до 17 лет (средний возраст больных 12,5 ± 3,2 года). Диагностика заболевания в исследуемой популяции базировалась на совокупных данных клинической картины (100%), эзофагогастродуоденоскопии (85,25%), теста ответа на ИПП (27,87%) и pH-метрии (1,64%). В структуре пациентов преобладали больные неэрозивной рефлюксной болезнью (57,38%) в сравнении с больными рефлюкс-эзофагитом (27,87%). В 14,75% карт не было четкой категоризации по эндоскопическому варианту заболевания (исследование не проводилось по объективным причинам). В качестве метода исключения при верификации экстраэзофагеальной симптоматики ГЭРБ наиболее часто использовалась консультация специалиста-оториноларинголога (52,46%), пульмонолога (27,87%) и кардиолога (3,28%). Предшествующая включению в исследование терапия главным образом состояла из использования ИПП (78,69%), антацидных препаратов (4,92%) и спазмолитиков (6,56%). На визите включения в исследование большинству пациентов (n = 46, 75,4%) Альфазокс назначался в дополнение к терапии ИПП, а у 15 (24,6%) пациентов Альфазокс использовался в качестве монотерапии. В рамках настоящего исследования средний курс лечения составил 27,1 ± 6,2 дня с периодичностью приема эзофагопротектора 3,6 ± 0,8 раза в сутки.

Таблица 1. Индекс симптомов рефлюкса (RSI)

Рис. 2. Доля пациентов с экстраэзофагеальными проявлениями ГЭРБ по шкале RSI.

Рис. 3. Динамика среднего значения суммарного балла по шкале RSI.

Эффективность лечения

Экстраэзофагеальные симптомы. Для оценки эффективности купирования экстраэзофагеальных симптомов после лечения использовался валидизированный опросник RSI с оценкой динамики баллов между 1-м и 2-м визитом исследования. Наличие экстраэзофагеальных симптомов являлось критерием включения пациентов в исследование, то есть 100% пациентов имели такие симптомы. По завершении курса лечения и периода наблюдений было подсчитано общее количество пациентов с полным отсутствием экстраэзофагеальных симптомов (суммарный балл шкалы RSI равен нулю). Согласно полученным результатам, по завершении исследования у 70,5% (95% ДИ: 57,4–81,5) пациентов отмечалось полное исчезновение экстраэзофагеальных симптомов ГЭРБ (опросник RSI = 0 баллов) (рис. 2). При сравнении средних значений суммарного балла RSI до и после лечения также был отмечен статистически значимый регресс: с 13,0 балла (95% ДИ: 11,5–14,5) на визите 1 до 0,5 балла (95% ДИ: 0,2–0,7) на визите 2 (рис. 3). Таким образом, снижение показателя суммарного балла было значительным и превышало 90% исходного значения. При анализе динамики индивидуальных показателей шкалы RSI до и после лечения отмечен достоверный регресс выраженности всех симптомов заболевания (табл. 2).

Таблица 2. Динамика отдельных экстраэзофагеальных симптомов по шкале RSI

Пищеводные симптомы. Одновременно с контролем изменений экстраэзофагеальных симптомов в ходе исследования регистрировались и анализировались пищеводные симптомы ГЭРБ, их частота и тяжесть, на основе суммарного индекса по шкале оценки частоты и тяжести симптомов. Выраженность каждого из пищеводных симптомов за предшествующую оценке неделю оценивалась по 5-балльной шкале Лайкерта:

• 0 = симптом отсутствует,
• 1 = симптом причиняет небольшое беспокойство,
• 2 = симптом причиняет беспокойство,
• 3 = симптом причиняет сильное беспокойство и мешает повседневной деятельности,
• 4 = непереносимый симптом, не позволяющий осуществлять повседневную деятельность.

Частоту симптома за предшествующую оценке неделю оценивалась по следующей шкале:

• 0 = 0 дней в неделю,
• 1 = 1 день в неделю,
• 2 = 2–3 дня в неделю,
• 3 = 4–7 дней в неделю

Оценка каждого симптома в баллах оценивается как «выраженность симптома» × «частоту симптома», максимальное значение — 12 баллов. У каждого пациента оценивается также сумма баллов: Σ баллов = Σ оценки в баллах по каждому симптому, максимальное значение для суммы баллов — 72.

В общей популяции среднее значение суммарного балла на визите 1 составляло 13,5 балла (95% ДИ: 11,4–15,7) с последующим регрессом к 0,2 балла (95% ДИ: 0,1–0,3) на визите 2 (рис. 4). Таким образом, снижение показателя суммарного балла было значительным и превышало 90% исходного значения.

Потребность в приеме антацидсодержащих препаратов. В ходе исследования нами была проверена гипотеза о возможном снижении частоты приема пациентами антацидсодержащих препаратов на фоне лечения изделием Альфазокс. Полученные результаты показали, что доля пациентов, принимавших антацидсодержащие препараты, значимо сократилась: с 34,4% (95% ДИ: 21,7–47,2) на визите 1 до 4,9% (95% ДИ: 0,0–11,2) на визите 2 (рис. 5).

Удовлетворенность лечением, удобство приема, вкус и консистенция. На визите 2 пациентам или их родителям было предложено оценить удовлетворенность лечением, удобство приема, а также вкус и консистенцию эзофагопротектора Альфазокс по 5-балльной шкале Лайкерта. Результаты исследования продемонстрировали, что больные отметили высокий уровень этих интегральных показателей (4 и 5 баллов по шкале Лайкерта) (табл. 3–5).

Таблица 3. Распределение баллов по шкале Лайкерта при оценке удовлетворенности лечением

Таблица 4. Распределение баллов по шкале Лайкерта при оценке удобства приема

Таблица 5. Распределение баллов по шкале Лайкерта при оценке вкуса и консистенции

Безопасность. В ходе исследования врачами не было создано ни одного отчета о нежелательных явлениях.

Рис. 4. Динамика среднего значения суммарного балла по шкале оценки частоты и тяжести пищеводных симптомов.

Рис. 5. Доля пациентов, принимающих антацидсодержащие препараты.

На настоящий момент ГЭРБ с экстраэзофагеальной симптоматикой является актуальной проблемой современной клинической медицины как во взрослой популяции пациентов, так и в педиатрической, что обусловлено объективными трудностями дифференциальной диагностики данных проявлений, а также нередким рефрактерным течением этого состояния [9, 12, 16, 18–20]. Данное проспективное наблюдательное многоцентровое исследование является первой работой, показавшей эффективность эзофагопротективной терапии у детей и подростков с экстраэзофагеальной симптоматикой ГЭРБ. Эзофагопротекторы — это новая фармакологическая группа, представителем которой является биоадгезивная формула на основе гиалуроновой кислоты и хондроитина сульфата (Альфазокс), созданная для защиты слизистой оболочки пищевода [1, 16]. Известно, что хондроитина сульфат может специфически связываться с биоактивными молекулами, например пепсином, ингибируя его [21]. Это чрезвычайно важно у пациентов с ЛФР, так как агрессивное воздействие на эпителий пищевода и гортани во многом детерминировано именно этим протеолитическим ферментом, эффективная инактивация которого невозможна при применении других средств фармакотерапии ГЭРБ (ИПП, антациды, прокинетики) [22–25]. Недавний систематический обзор И.В.Маева и соавт. (2022), обобщивший результаты 10 исследований с участием 1090 взрослых пациентов с ГЭРБ, продемонстрировал, что подключение Альфазокса к терапии ИПП позволяло повысить эффективность терапии ГЭРБ, а также улучшить частоту симптоматического, эндоскопического и морфологического ответа на лечение; комбинированная терапия способствует оптимизации лечения пациентов с различными фенотипами заболевания, регрессу как пищеводной, так и экстраэзофагеальной симптоматики [26]. Настоящее исследование на педиатрической популяции также убедительно показало, что добавление Альфазокса к стандартной терапии ГЭРБ способствует достоверному регрессу симптоматики заболевания, включая экстраэзофагеальную, а также снижению потребности в приеме антацидных препаратов. Стоит отметить, что дети и подростки высоко оценили удовлетворенность лечением, удобство приема, а также вкус и консистенцию эзофагопротектора.